| 生物可降解的聚氨基甲酸酯／脲组成物 |
| TW092120077 2003-7-23 发明授权 |
| 2010-10-11 |
| 本发明关於生物相容的、生物可降解的聚合组成物，其系能於体内(in-vivo)固化而有低热生成，以形成适合使用於组织工程应用(诸如：骨头与软骨修复)之骨架。该聚合物系所欲地可流动的且可注射的且可支持活的生物性组份以助於疗癒过程。其等可被於体外(ex-vivo)固化以用於侵犯性外科修复方法，或任择地被利用於相对地非侵犯性外科修复方法，诸如藉由关节镜。本发明亦关於有用於聚合组成物的制备之预聚物(prepolymer)，以及使用本发明聚合物来治疗受损害的组织之方法。 The present invention relates to biocompatible, biodegradable polyurethane/urea polymeric compositions that are capable of in-vivo curing with low heat generation to form materials suitable for use in scaffolds in tissue engineering applications such as bone and cartilage repair. The polymers are desirably flowable and injectable and can support living biological components to aid in the healing process. They may be cured ex-vivo for invasive surgical repair methods, or alternatively utilized for relatively non-invasive surgical repair methods such as by arthroscope. The invention also relates to prepolymers useful in the preparation of the polymeric compositions, and to methods of treatment of damaged tissue using the polymers of the invention. [创作特点] 发明概要; 在此提供有星状、树状聚合物(dendrimer)或高分枝状可流动的预聚物组成物，其包含异氰酸盐及低分子量多官能性核心分子之反应产物，该核心分子具有至少二个官能基且较佳地三个或更多官能基可与该异氰酸盐反应以形成氨基甲酸酯或脲基。; 此篇说明书中，”核心分子”一词应被视为一分子其具有至少二个官能基，且较佳地三个或更多官能基可与该异氰酸盐反应以形成氨基甲酸酯或脲基。; 核心分子的实例包括但不限於：二元醇、三元醇以及多元醇，诸如醣分子。; 较佳地该核心分子具有一分子量为400或更低。; 适於本发明的可流动性预聚物之制备的异氰酸盐系选自於由下列所构成之组群：可选择地经取代之脂肪族、芳香族以及受阻的(hindered)异氰酸盐。较佳地该脂肪族异氰酸盐系分子形状不对称者，因为如此，所以固化速率以及预聚物组成物的硬化可被调整。; 这些预聚物组成物，当被引入至有可降解的臂之官能性寡聚物，可在体内或体外反应以形成孔状或非孔状交联的聚合物其可被使用作为组织工程骨架。; 依据本发明，一”官能性寡聚物”系一线状、星状、树状聚合物或高分枝状寡聚物。; 此篇说明书中，当”包含”一词被使用时被视为用以指出经载述的特徵、整体、步骤或组份之存在，但不排除一或更多其他特徵、整体、步骤、组份或组群之存在或加入。; 惊讶地发现，依据本发明之预聚物组成物具有一黏度使其可被利用於一可流动的形式，且与一交联剂组合用以延迟或减缓固化，因此使其等特别地适於生物性应用包括组织工程以及修复。该预聚物组成物可经灭菌而对其等之物理及化学特性无危害，较佳地使用珈玛射线以确保无菌性。; 较佳地制备之该预聚物组成物的黏度在室温下系约15, 000-200, 000 cSt。; 较佳地该预聚物组成物可纳入生物性及无机的组份，该组份系被选择用以帮助其等於体内之组织修复能力，或创造从该预聚物组成物制备的聚合物组成物之生物相容的、生物可降解的某些物理特性。这些生物性以及无机的组份较佳地系选自於由下列所构成之组群：细胞、祖原细胞、生长因子、其他用以支持细胞生长的组份、磷酸钙、羟基磷灰石、奈米颗粒状磷酸三钙以及羟基磷灰石型填充剂、黏着剂包括：纤维蛋白、胶原蛋白以及转麸氨酶系统、界面活性剂包括：矽氧烷界面活性剂、生孔原(porogen)包括：矽颗粒、矽粉末、可被用於播植细胞於预聚物组成物中之空心纤维，以及其他生孔原包括，例如，明胶珠(gelatin bead)。该等生物性及无机组份的含量可依需求存在，特别是该活的添加剂，诸如：细胞以及祖原细胞。高达至少20% w/w的含量是可接受的。; 须注意的是一溶剂系不是必要於使该预聚物组成物维持一适於应用之黏度，其中流动性以及，较佳的，可注射性系所欲的。对於生物性应用这是特别地重要，因为许多溶剂系非生物相容的且，事实上，对於细胞的承受性可能是有毒的。; 本发明也提供一生物可降解的、生物相容的聚氨基甲酸酯/脲聚合物组成物，其包含依据本发明所制备之预聚物与线状、星状、树状聚合物或高分枝的软段形成之具有可降解臂的官能基寡聚物的反应产物。; 依据本发明，“可降解臂”系可为与该预聚物组成物交联之官能性寡聚物的部份之任何分子基团，分子基团的结构较佳地系生物相容的且该生物可降解的、生物相容的聚氨基甲酸酯/脲聚合物组成物於体内降解後系生物可吸收的。; 该等生物相容的、生物可降解的聚氨基甲酸酯/脲聚合物组成物较佳地系可流动的，更佳地系可注射的且固化时放热低，使其等特别适於支持活的生物性组份。其等也可在体外被固化且之後再使用侵犯性医学程序植入，或在藉由非侵犯性医学方法(如，关节镜)载入後於体内固化。当固化後，本发明的该聚氨基甲酸酯/脲聚合物组成物形成一生物可降解的、生物相容的骨架，该骨架可为孔状且含有交互穿插的聚合物网络，使其能含入生物性组份诸如：细胞、祖原细胞、生长因子以及其他用以支持细胞生长的组份。藉由适当地选择该预聚物的组份以及该官能性寡聚物，该生物相容的、生物可降解的聚氨基甲酸酯/脲聚合物组成物之固化时间可被依据其等的应用而变化。依据本发明此方面的该聚合物组成物之後被称为”生物相容的、生物可降解的聚氨基甲酸酯/脲组成物”。; 本发明亦提供一生物可降解的、生物相容的聚合骨架，其包含一依据本发明之固化的生物相容的、生物可降解的聚氨基甲酸酯/脲组成物。; 较佳地依据本发明此方面的该固化的骨架具有一抗压强度为0.05-80Mpa范围之内。该骨架的抗压强度将会依据其孔性与该被添加的生物性组份而变化。; 较佳地该骨架具有大小范围为150-300微米之孔。更佳地这些孔系由空心纤维形成，该等纤维系在该预聚物组成物生产时被纳入。; 更加地该孔状骨架系经播植有活的生物性组份，该等生物性组份系被选择来帮助欲被治疗的患者之组织修复过程。该等被选择的生物性组份可为细胞、祖原细胞、生长因子以及其他用以支持细胞生长的组份。合适的细胞可包括造骨母细胞、软骨细胞、纤维母细胞或其他前驱细胞。; 本发明的另一方面，提供一用以制备一生物相容的、生物可降解的聚氨基甲酸酯/脲组成物之方法，其包含：将一异氰酸盐与一核心分子之反应，该核心分子具有至少二个官能基且较佳地三个或更多官能基在适当条件下可与该异氰酸盐反应以形成氨基甲酸酯或脲基，而形成一有可流动的黏度之预聚物；以及将该预聚物与一星状软段反应，该星状软段形成有可降解臂之官能性寡聚物，以及任择地於适量的水及催化剂条件下，使得该反应温度不会超过90℃，较佳地不会超过60℃且更佳地40℃。; 较佳地该预聚物形成之黏度於室温下系15, 000-200, 000 cSt。; 较佳地，该方法更包含一步骤：添加生物性及无机的添加剂，其系选自於由下列所构成之组群：细胞、祖原细胞、生长因子、其他用以支持细胞生长的组份、磷酸钙、羟基磷灰石、奈米颗粒状磷酸三钙以及羟基磷灰石型填充剂、黏着剂包括：纤维蛋白、胶原蛋白以及转麸氨酶系统、界面活性剂包括：矽氧烷界面活性剂、矽颗粒、矽粉末、醣类、氯化钠类之盐、可被用於播植细胞於预聚物组成物中之空心纤维，以及其他生孔原包括，例如，明胶珠。更佳地此步骤系在该预聚物组成物形成时被进行。; 较佳地该方法更包含一步骤：将该预聚物与高分子量的可降解聚合物反应。该高分子量的可降解聚合物可选自於由下列所构成之组群：PLGA、PLLA以及聚(酐)且作为助於孔之交互穿插网络的建立。; 本发明的另一方面，提供一生物可降解的、生物相容的聚氨基甲酸酯/脲组成物，其系藉由下述而制备：将一异氰酸盐与一核心分子之反应，该核心分子具有至少二个官能基且较佳地三个或更多官能基在适当条件下可与该异氰酸盐反应以形成氨基甲酸酯或脲基，而形成一有可流动的黏度之预聚物；以及将该预聚物与一星状软段反应，该星状软段形成有可降解臂之官能性寡聚物，以及任择地於适量的水及催化剂条件下，使得该反应温度不会超过90℃，较佳地不会超过60℃且更佳地40℃。; 较佳地由此所形成之生物相容的、生物可降解的聚氨基甲酸酯/脲组成物系可用於作为组织工程骨架。; 较佳地该预聚物形成之黏度於室温下系15, 000-200, 000 cSt。; 由此所形成之生物相容的、生物可降解的聚氨基甲酸酯/脲组成物较佳的系孔状。; 较佳地，该生物相容的、生物可降解的聚氨基甲酸酯/脲组成物更包含生物性添加剂，其系选自於由下列所构成之组群：细胞、祖原细胞、生长因子、其他用以支持细胞生长的组份、磷酸钙、羟基磷灰石、奈米颗粒状磷酸三钙以及羟基磷灰石型填充剂、黏着剂包括：纤维蛋白、胶原蛋白以及转麸氨酶系统、界面活性剂包括：矽氧烷界面活性剂、矽颗粒、矽粉末、醣类、氯化钠类之盐、可被用於播植细胞於预聚物组成物中之空心纤维，以及其他生孔原包括，例如，明胶。更佳地此步骤系在该预聚物组成物形成时被进行。; 在本发明的这些具体例中，惊讶地发现，虽然习知技艺方法中一硬段聚合物系被导入一第二聚合反应步骤，但依据本发明，於第二聚合反应步骤或交联步骤中该软段之使用导致该第二步骤中低的收缩(shrinkage)，其系导因於需要较少化学键来产生一交联的聚合物网络之事实。这是非常有用於生物性应用，例如其中介於一骨骼腔与一暂时性聚合弥补物间的紧密配合系重要的。; 依据本发明一”硬段”聚合物系一使共聚物含受其物理强度者，该物理强度通常起源自一共同型样单体的规则区位之排列或形成。; 依据本发明一”软段”聚合物系典型地由非晶型多元醇形成，该非晶型多元醇的分子量高於形成硬段之化合物者，且不易形成规则区位。; 本发明的另一具体中提供一种於一需要此种治疗之病患中治疗受损的骨头或软骨之方法，该方法包含：投予该病患一本发明之生物相容的、生物可降解的聚氨基甲酸酯/脲组成物，该投予系藉由植入该生物相容的、生物可降解的聚氨基甲酸酯/脲组成物之固化型於体外所形成之一骨架而进行，或藉由该未固化型聚合物之注射而於体内固化且形成骨架。该组成物较佳地可包括生物性添加剂，诸如：细胞、祖原细胞、或其他适合的物质，以帮助受损的骨头或软骨之修复。被使用的生物性添加计较佳地包括：造骨母细胞、软骨细胞、纤维母细胞、纤维蛋白、胶原蛋白以及转麸氨酶系统以及相似者。; 本发明亦提供本发明之生物相容的、生物可降解的聚氨基甲酸酯/脲组成物之使用，其作为一组织工程骨架用以帮助组织工程应用，诸如：骨头及软骨修复。; 该生物相容的、生物可降解的聚氨基甲酸酯/脲组成物也可被使用於诸如描述於WO 02/062357(CSIRO以及工业技术研究机构)之方法，其内容系被纳入於此作为交叉参考。; 本发明的其他具体例从随後的本发明多种方面之详细说明将会明显。 |
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