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新颖γ-丁内酯化合物

TW095101157 2003-7-16 发明授权

2010-5-21

一种如式(I)所示之γ－丁内酯化合物; 其中，式(I)中，X＝N, O, S, Se；且A, B系分别选自具有下式之取代基；; 式中，R1, R2, R3, R4, R5系分别选自氢原子、卤原子、羟基、硫氢基、胺基、烷氧基及硝基者。; 该γ－丁内酯化合物及其医药组成物对於肝癌、肺癌、卵巢癌、大肠直肠癌或恶性脑胶质细胞瘤等疾病具抑制效果，且能在不损伤正常细胞兼具高度专一性毒杀效果的情况下，抑制化疗後期对紫杉醇(Paclitaxel)具抗药性之肿瘤细胞。 [创作特点] 本发明之主要目的在於提供一种用於抑制哺乳动物细胞增生疾病(如人类肝癌、卵巢癌、恶性脑瘤、肺癌及大肠直肠癌等)之γ－丁内酯(γ－Butyrolactone)化合物及其医药组成物。; 本发明之另一目的在於提供一种对紫杉醇抗药性肿瘤细胞株具抑制功效，且命名为柴胡内酯(Chaihulactone)、异柴胡内酯(Isochaihulactone)及其他柴胡内酯衍生物之γ－丁内酯化合物及其医药组成物。; 本发明之再一目的在於提供一种在不影响正常肝肾功能的情况下，发展出对紫杉醇抗药性肿瘤细胞株具高度专一性毒杀效果之γ－丁内酯化合物及其医药组成物。; 监於上述及其他目的，本发明提出一种用於治疗肺癌、卵巢癌、肝癌、人类恶性脑胶质细胞瘤或大肠直肠癌等疾病之γ－丁内酯化合物及其医药组成物，其中，该γ－丁内酯化合物及其医药组成物中进一步包括一种以上核心处之碳2(5)位置呈Z构型或E构型之化合物，并且分别命名为“柴胡内酯”、“异柴胡内酯”及其衍生物。; 上述γ－丁内酯化合物及其医药组成物包含一种如下式(I)所示，核心处为γ－丁内酯结构，且在碳2(5)位置呈Z构型或E构型之化合物：; 式(I)中，X＝N, O, S, Se；A, B系分别选自具有下式之取代基：; 其中，R1, R2, R3, R4, R5系分别选自氢原子、卤原子、羟基、硫氢基、胺基、烷氧基及硝基。; 式(I)所示之γ－丁内酯化合物的实例包括如式(II)及式(III)所示，首次公开并且分别命名为“柴胡内酯”及“异柴胡内酯”之化合物，其中，该柴胡内酯、异柴胡内酯及其衍生物俱属於木脂素(Lignan)类。比较式(I)、式(II)及式(III)可知，柴胡内酯、异柴胡内酯均为一种以γ－丁内酯结构为核心之杂环化合物，且该γ－丁内酯在碳2(5)位置呈Z构型或E构型。; 其中，R代表烷氧基。; 其中，R代表氢原子、烷氧基或芳基。; 从本发明实施例之实验结果发现，以不同溶剂(如丙酮、甲醇水溶液等)分离南柴胡制得如式(I)所示之γ－丁内酯化合物及其医药组成物能够有效抑制肿瘤细胞增生，而且，以丙酮为溶剂抽取南柴胡再分析各浓缩物的分子结构，可以得到命名为柴胡内酯、异柴胡内酯及其衍生物之新颖化合物。; 根据本发明较佳实施例实验结果，将具有式(I)所示之γ－丁内酯结构之柴胡内酯、异柴胡内酯及其衍生物加至人类肺癌、肝癌、恶性脑胶质细胞瘤及大肠癌细胞株以後发现，肿瘤细胞株的端粒脢活性较未加药之控制组明显减少约5倍，尤其系紫杉醇抗药性肿瘤细胞株的端粒脢活性在添加上述具有式(I)所示之γ－丁内酯结构之柴胡内酯、异柴胡内酯、其衍生物及其医药组成物後，可以产生明显的毒杀效果，显示南柴胡中确实含有肿瘤抑制活性成份，且该肿瘤抑制活性成份系指以γ－丁内酯结构为核心，且其丁内酯核心处之碳2(5)位置呈现Z构型或E构型之新颖化合物及其医药组成物，其中尤其以新发现之柴胡内酯、异柴胡内酯及其衍生物的肿瘤毒杀效果最为显着。; 若以TRAP Assay检测肿瘤细胞株加入本发明之γ－丁内酯化合物及其医药组成物以後，肿瘤细胞内之端粒脢的活性抑制情形。亦发现该γ－丁内酯化合物及其医药组成物可以有效抑制人类肺癌细胞株A549的端粒脢活性及hTERT讯息核糖核酸之表现，显示本发明之γ－丁内酯化合物对於癌细胞具有高度专一性的毒杀效果。; 尤其，将本发明之“柴胡内酯”加入紫杉醇抗药性肿瘤细胞株，例如A549－T12(对紫杉醇具抗药性之人类肺癌细胞株)，更发现本发明之γ－丁内酯化合物及其医药组成物会诱发紫杉醇抗药性肿瘤细胞株产生细胞凋亡(Apoptosis)；而从流式细胞仪(Flow Cytometer)及西方点墨法(Western Blot)结果进一步探讨含有本发明之γ－丁内酯化合物之南柴胡萃取物的作用机转，亦发现该南柴胡萃取物会诱导细胞大量生产p21及p53等肿瘤抑制蛋白(Tumor Suppressor)，使肿瘤细胞停滞在有丝分裂後期(高G2/M比例)的纺垂丝聚合状态(Spindle Polymerization)。故，由细胞调控(Cell Regulation)的观点来看，本发明之γ－丁内酯化合物及其医药组成物可视作一种能有效抑制有丝分裂之微小管稳定剂(Microtubule Stabilizing Agent)，其作用机转与紫杉醇注射器类似，皆具有促进微小管聚合(Microtubule Polymerization)之功效，使增生的肿瘤细胞停滞在G2/M期，变成无效细胞(Junk Cell)而导致细胞凋亡。