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化合物

ALP20124280 2009-2-4 发明授权

2013-2-1

1. 式I化合物，其中Ar代表GRUP-肾上腺素受体结合基团； L表示包含具有至多15个碳原子的直链或支链烃链的连接基；其中链中多达3个碳原子任选被多达4个独立选自卤素的取代基取代， O0-2R56， NR57R58， O2NR59R60， CONR61R62， COOR63，NR64O2R65，NR66COR67，NR68COOR69，NR70CONR71R72，OR73，C1-6烷基和C3-6环烷基，其中C1-6烷基和C3-6环烷基可任选被多达三个独立选自卤素，羟基和C1-6烷氧基的取代基取代；其中链的多达5个碳原子可被独立选择的O基团取代， NR45，， O， O[2]， COO，OCO，NR46CO，CONR47，NR48O2，O2NR49，NR50CONR51，NR52O2NR53，OCONR54，NR55COO，条件是链中的这些基团中的每一个被至少2个碳原子分开；并且其中所述链的多达6个碳原子可形成单环或双环脂族的一部分，杂脂族，具有多达4个独立选自N的杂原子的芳环或杂芳环， O或，所述环包含至多10个原子，且其中所述环任选被至多三个独立选择的卤素取代基O0-2R56，NR57R58，O2NR59R60，CONR61R62，COOR63取代， NR64O2R65，NR66COR67，NR68COOR69，NR70CONR71R72，OR73，C1-6烷基和C36环烷基，其中C1-6烷基和C3-6环烷基可任选被多达三个独立选自卤素，羟基和C1-6烷氧基的取代基取代；并且该范围可以包括多达三个这些环，每个环独立地被选择；其中R56，R65和R69各自独立地代表C1-6烷基或C3-6环烷基，其中C1-6烷基和C3-6环烷基可任选地被多达三个独立地选自卤素，C6-羟基的取代基取代；和R45， R46， R 47， R48， R49， R50， R51， R52，R53，R54，R55，R56，R57，R58，R59，R60，R61，R62，R63，R64，R65，R66，R67，R68，R70，R71，R72和R73各自独立地表示氢，C1-6烷基或C3-6环烷基，其中C1-6烷基和C3-6环烷基可以任选地被多达三个独立选择的取代基取代。卤素，羟基和C1-6烷氧基；或者R57和R58，R59和R60，R61和R62，或R71和R72中的每一个与它们所连接的氮原子一起可以形成4-8元的脂族杂环。其中杂环可包含至多三个选自N，O和的杂原子，其中环可任选被至多三个独立选自卤素，羟基，C1-6烷基或C1-6环烷基的取代基取代，其中C1-6烷基和C3-6环烷基可任选被多达三个独立选自卤素的取代基取代羟基和C16烷氧基；并且其中所述串还可包括多达三个碳-碳双键，其中所述串还可包括多达三个碳-碳三键； L1和L2独立地代表氢，C1-6烷基或C3-6环烷基； L3和L4独立地代表氢，C1-6烷基或C3-6环烷基，其中C1-6烷基和C3-6环烷基可任选地被多达三个独立地选自卤素16，羟基和C的取代基取代；另外，L1和/或L3可以连接到L-连接体中的烃链碳原子上，以形成多达6个环原子的脂族环，每个环包括多达3个独立选择的杂原子。从N，O和； R1代表苯环，4-8元杂脂族环，3-8元脂族环或5-6元杂芳基环，其中每个环具有多达4个独立选择的杂原子。其中每个环可任选被多达三个独立选自卤素，氰基，硝基，H，O0-2R5，NR6R7，O2NR8R9，CONR10R11，COOR12，NR13O2R14的取代基取代， NR15COR16， NR17COOR18， NR19CONR20R21， OR22， C1-7烷基和C3-8环烷基(其中C1-7烷基和C38环烷基中的每一个可任选地被每一个上多达6个独立于卤素的取代基取代，氰基，硝基，H，O0-2R5，NR6R7，O2NR8R9，CONR10R11，COOR12，NR13O2R14，NR15COR16，NR17COOR18，NR19CONR20R21，OR22，苯环，具有4-8个元素的杂脂环，具有5-6个元素的杂芳基环，每个具有多达四个独立选自N的杂原子， O或，每个苯环， 4-8元杂脂环， 3-8元脂族环或5-6元杂芳基环可任选被多达三个独立选自卤素的取代基取代，氰基，硝基，H，O0-2R5，NR6R7，O2NR8R9，CONR10R11，COOR12， NR13O2R14， NR15COR16，NR17COOR18，NR19CONR20R21，OR22，C1-6烷基和C36环烷基，其中C1-6烷基和C3-6环烷基可任选被多达三个独立选自卤素，羟基，C16烷氧基，氰基，硝基，NH2，NHC1-6烷基)和NC1-6烷基)2的取代基取代；或R1代表脂族基团，杂脂族，芳族稠环或具有至多10个原子和至多4个独立选自N的杂原子的稠合杂芳基环， O或，其中每个环可以被多达三个独立地选自卤素的取代基取代，氰基，硝基，H，O0-2R5，NR6R7，O2NR8R9，CONR10R11，COOR12，NR13O2R14，NR15COR16，NR17COOR18，NR19CONR20R21，OR22， C1-6烷基和C36环烷基，其中C1-6烷基和C3-6环烷基可任选地被多达三个独立地选自卤素，羟基，C16烷氧基，NH2，N的取代基取代 C1-6烷基)和NC12；或者R1也代表C1-6烷基链，其中一个或两个碳原子可以被O取代，其中R1可被多达三个C1-3烷基链取代，两个这样的链可连接形成C3-8环烷基链，其中C1-3烷基和C3-8环烷基链可任选被多达三个独立选自卤素，氰基，硝基，H，O0-2R5，NR6R7，O2NR8R9，CONR10R11，COOR12的取代基取代， NR13O2R14， NR15COR16， NR17COOR18， NR19CONR20R21， OR22，并且其中C1-6烷基链还任选被多达三个独立于卤素的取代基取代，氰基，硝基， H， O02R5， NR6R7，O2NR8R9，CONR10R11，COOR12，NR13O2R14，NR15COR16，NR17COOR18，NR19CONR20R21，OR22，苯环，4-8元杂脂环，3-8元脂环， 5-6元杂芳环，每个具有多达四个独立选自N的杂原子， O或，其中每个环任选被多达三个独立选自卤素的取代基取代，氰基，硝基，O02R5，O2NR8R9，CONR10R11，COOR12，OR22，C1-7烷基或C3-7环烷基(其中C1-7烷基和C3-7环烷基中的每一个可任选被多达6个取代基取代，独立地选自卤素，氰基，硝基， H， O0-2R5， NR6R7， O2NR8R9， CONR10R11， COOR12， NR13O2R14， NR15COR16， NR17COOR18， NR19CONR20R21，或22)，苯环，具有4-8个元素的杂脂族环，具有5-6个元素的杂芳基环，其中每个具有多达4个独立地选自N，O或的杂原子，每个苯环，具有4-8个元素的杂脂族环， 3-8元脂环，或者具有5-6个元素的杂芳基环可以任选地被多达3个独立地选自卤素的取代基取代，氰基，硝基，O0-2R5，O2NR8R9，CONR10R11，COOR12，OR22，C1-6烷基和C3-6环烷基，其中C1-6烷基和C3-6环烷基可任选被多达三个独立于卤素，羟基，C1-6烷氧基，NH2的取代基取代， NHC1-6烷基)和NC1-6烷基)2；或者C1-6烷基链可以被脂族基团取代，杂脂族，芳族稠合环或具有至多10个原子和至多4个独立选自N的杂原子的稠合杂芳基环， O或，其中每个环可被多达三个独立选自卤素，氰基，硝基，H，O0-2R5，NR6R7，O2NR8R9，CONR10R11，COOR12，NR13O2R14，NR15COR16的取代基取代， NR17COOR18，NR19CONR20R21，OR22，C1-6烷基和C3-6环烷基，其中C1-6烷基和C3-6环烷基可任选地被多达三个独立地选自羟基卤素，C1-6烷基和C1-6烷基的取代基取代。 Y，NH2，NHC1-6烷基)和NC16烷基)2； R5， R14和R18独立地代表C1-6烷基，或C3-6环烷基，其中C16烷基和C3-6环烷基可任选被一个或多个独立地选自卤素，羟基，C1，NH2，NHC1-6烷基)和NC1-6烷基)2的取代基取代；和R6， R7， R8， R9， R10， R11， R12， R13， R14， R15， R16， R17， R18， R19， R20， R21，和R22各自独立地代表C1-6烷基，或C3-6环烷基，其中C1-6烷基和C36环烷基可任选被一个或多个独立地选自卤素，羟基，C1-6烷氧基，NH2，NHC16烷基)和NC1-6烷基)2的取代基取代； R6和R7，R8和R9，R10和R11，或R20和R21，与它们所连接的氮原子一起，可形成4-8元的脂族杂环，其中杂环可任选地被一个或多个独立地选自卤素，羟基，C1-6烷基，C1-6环烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中C1-6烷基，C36环烷基或C1-6烷氧基，可任选地被一个或多个独立地选自卤素，羟基和C16烷氧基，NH2，NHC1-6烷基)和NC1-6烷基)2的取代基取代； X代表O，，O0或CR25R26； =0.1.2或3； n=1，2，3或4；条件是+n大于或等于2； O=1，2； W表示CR27R28CR29R30或CR31R32CR33R34CR35R36； V和Z独立地表示键， CR37R38或CR39R40CR41R42，条件是当X代表O，或O0时，那么M，V和Z使得环中的所有杂原子被至少两个碳原子隔开(例如当V是键时，那么M不是0，Z不是键)； Y代表CO，CONR[43]，O[2]或O[2]NR[44]； R25，R26，R27，R28，R29，R30，R31，R32，R33，R34，R35，R36，R37，R38，R39，R40，R41，R42各自独立地代表氢，氟或C1-6烷基或C3-6环烷基；当它们不代表氢或氟时，R25和R26，R27和R28，R29和R30，R31和R32和R33和R34，R35和R36，R37和R38，R39和R40，R41和R42，以及它们的氮原子。它们都与之结合，也可以形成具有3-6个元素的脂族杂环； R43和R44各自独立地代表氢，C1-6烷基或C3-6环烷基及其药学上可接受的盐。 2. 如权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar选自其中M1为，CCO，NH，CH2，CH2CH2，CH=CH，CH2O或OCH2中的任意一种； M2是，CCO，NH，CH2，CH2CH2，CH=CH，CH2O或OCH2； A3也可以是CH2OH，NHCHO，NHO2Na15A16或NHO2A17； A15或A16独立地为氢或C1-6烷基； A17是C1-6烷基；如权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中L表示包含具有至多10个碳原子的烃链的接头。 4. 式I化合物或其药学上可接受的盐如权利要求1所述的其可接受的盐，其中W代表CR27R28CR29R30或CR31R32CR33R34CR35R36； V和Z独立地表示键，CR37R38或CR39R40CR41R42，条件是当X表示O，或O0时，M，V和Z使得环中的所有杂原子被至少两个碳原子隔开； =0，1，2，3或4且=2；和R27，R28，R29，R30，R31，R32，R33，R34，R35，R36，R37，R38，R39，R40，R41和R42各自独立地代表氢，甲基或氟。如权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中Y代表CO，CONR43，O2或O2NR44；和R43和R44各自独立地代表氢或甲基。 6. 式I化合物，或药学上可接受的盐，如权利要求1所述，其中R1代表C1-6烷基， C3-8环烷基，苯基，5-6元杂芳基环，或杂芳基环或具有至多10个原子的稠合芳族化合物，其具有至多3个独立地选自N，O或的杂原子，其中每个环可任选地被如权利要求1中R1所定义的多达3个取代基取代。如权利要求1所述的式I的药学上可接受的化合物或其盐，其为7-(2-(2-氟-5-4-2izprpiltiazl-4-羰基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙基氨基)-1氢硅杂环基)-4-羟基苯并[d]噻唑-23H-酮。 8. 如权利要求1所述的式I的药学上可接受的化合物或其盐，其为R-7-2-2-氟-5-4-2-异丙基噻唑-4)羰基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙基氨基)-1-羟乙基)-4-羟基苯并[d]噻唑-23H-酮二氟乙酸酯。9。 R-7-2-2-氟-5-4-2-异丙基噻唑-4-羰基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基酸盐)苯乙基氨基)-1-羟乙基)-4-羟基苯并[d]噻唑23H-酮二1-+-10樟脑砜。 10. 如权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其为富马酸酯上的R-7-2-2-氟-5-4-2-异丙基噻唑-4-羰基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙基氨基)-1-羟乙基)-4-羟基苯并[d]噻唑-23H-。11。如权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其为R-7-2-2-氟-5-4-2-异丙基噻唑-4-羰基))-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙基氨基)-1羟基苯并[d]噻唑-23H-酮12。一种制备式I化合物的方法，或其药学上可接受的盐，如权利要求1所述，其包括： a当L1表示氢时，式II化合物或其盐与式III化合物的作用，其中LG1代表离去基团，L，L1，L2，L3，L4，R1，，n，v，w，x，y和z如式I中所定义，或其盐，其中Ar如式I中所定义，P1*为氢或保护基，在碱存在下，随后除去保护基；或b其中L1代表氢，式IV化合物的作用，或其盐，其中L，L2，L3，L4，R1，，n，v，w，x，y和z如式I中所定义，与式III化合物或其盐在还原剂存在下反应；或者， c式V化合物的作用，或其盐，其中L， L1， L2， L3， L4， R1， M， N， V， W， X， Y和Z如式I所定义， P3代表氢，或活化基团，与式VI化合物或其盐，其中Ar如式I中所定义，Lg2表示离去基团，P1如式III中所定义，在碱的存在下，随后除去保护基团；或式VII化合物或其合适的盐，其中Ar如式I中所定义，在碱存在下，随后除去保护基团；或式VIII化合物或其合适的盐，其中Ar如式I中所定义，Lg2表示离去基团，在碱的存在下，随后还原酮，进一步随后除去保护基团；或d其中L3和L4各自代表氢，式IX化合物的作用，或其合适的盐，其中Ar， L， L1和L2如式I所定义， P1如式III所定义， P3表示在还原剂存在下具有式X化合物或其盐的保护基，其中R1，，n，v，w，x，y和z如式I中所定义，然后除去保护基；或其中L3和L4中的一个或两个表示氢，式XI化合物的作用，或其盐，其中Ar， L， L1和L2如式I所定义， P1如式III所定义，P3代表保护基，Lg2代表离去基团，与式X化合物或其盐在碱存在下，随后除去保护基；或f其中L1和L2各自代表氢，式XII化合物或其盐的作用；其中Ar， L， L3， L4， M， N， V， W， X， Y和Z如式I所定义，和P1如式III中所定义，和P[4]代表具有还原剂的保护基氮，然后除去保护基并用式XIII化合物起作用，或其盐，其中R1和Y如式I中所定义，Lg4表示羟基或离去基团，随后除去保护基团；任选地，在a，b，c，d，或f之后，进行一个或多个以下步骤：将所得化合物转化为本发明的另一种化合物，形成该化合物的药学上可接受的盐。 13. 一种PHARM 一种药物组合物，其包含如权利要求1-11中任一项所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的佐剂，稀释剂或载体(载体)。 14. 如权利要求13所述的药物组合物的制备方法，其包括将如权利要求1-11中任一项所述的式I化合物与佐剂，稀释剂或载体(载体)混合。如权利要求1-11中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗。 16. 如权利要求1-11中任一项所定义的式I化合物在制备用于治疗特定疾病或呼吸系统病症的药物中的用途。如权利要求1-11中任一项所定义的式I化合物在制备用于治疗COPD的药物中的用途。 18. 一种药物产品，其组合包含第一活性成分和第二活性成分，所述第一活性成分是如权利要求1-10中任一项所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐，所述第二活性成分用于治疗炎性疾病。 19. 如权利要求18所述的药物产品，其中所述第二活性成分选自 : PDE4抑制剂；趋化因子受体功能调节剂； p38激酶功能抑制剂；糖皮质激素；和非甾体糖皮质激素受体拮抗剂。