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?，由3.4pirazolo[]piridina，fosfodiesterasa等的inhibdores及其用途

ARP030103311 2003-9-12 发明申请

2005-5-4

?所述化合物是fosfodiesterasa(简称PDE的抑制)，特别是，PDE4抑制剂。还使用式化合物提供(1)或一个相同的药学上可接受的盐，在制造的药物，用于治疗和/或预防炎性和/或变应性疾病的哺乳动物作为人，例如肺部疾病obstructiva记事(简称COPD)过敏性哮喘或鼻炎也有效。vindication1 : 将式化合物(1)或一个相同的盐，式中R1为C1-4的烷基，fluoroalquilo c1-3，-CH2CH2OH或ch2ch2co2alquilo，R2是于原子氢(H)，甲基或fluoroalquilo C1；R3为cicloalquilo c3-8随意更换或cicloalquenilo monoinsaturate c5-7随意更换或杂环基团随意更换式(AA)，(bb)或(cc)，在n1和n2独立地为1或2；并且其特征在于，它是或，S，SO2，或NR10，其中R10是氢(H)原子，C1-4烷基，fluoroalquilo C1-2，CH2C(或)NH2，C型(或)NH2，C型(或)-C1-2烷基，C型(或)-fluoroalquilo C1或-C(或)～C12-CH2O-烷基；并且其特征在于，在R3cicloalquilo c3-8或子式(AA)的杂环基，(bb)或(cc)=O)替换任选地与一个或两个substituyentes独立地被氧代基(，OH；alcoxi c1-2，fluoroalcoxi c1-2，nhr21其中R21是氢(H)原子或C1-5烷基直链的，C1-2烷基；fluoroalquilo c1-2，-CH2OH；-CH2CH2OH；-ch2nhr22，其中R22为H或C1-2烷基；-C(或)or23，其中R23为H或C1-2烷基；-C(或)nhr24，其中R24为H或C1-2烷基；-C(或)r25，其中R25为C1-2烷基；氟；hidroxiimino(=N-OH)；或(alcoxi C1-4)亚氨基(≤n-其中R26为or26烷基)；和在任何substituyente OH，alcoxi，fluoroalcoxi或nhr21不更换联合R3的碳环(连接)基团nhde式(1)和在不更换任何R3的碳环连同组和所述杂环基团(AA)，(bb)或(cc)，并且其特征在于，当R3为cicloalquenilo monoinsaturate随意更换，然后cicloalquenilo更换任选地与一个或两个substituyentes被氟或C1-2烷基，如果存在两个substituyentes然后不都是C2烷基，和R3的碳环连同组nhde式(1)不参与cicloalquenilo双键，或R3为bicyclical组的子公式(dd)或(ee)的子公式，在Y1，Y2和Y3独立地是CH2或氧(O)的设置不大于一个Y1，Y2和Y3是氧(O)；和X为NR4R5或or5a，其中R4是氢原子(H)，C1-6烷基；fluoroalquilo基，或由substituyente更换的C2-6烷基，R11；和R5是氢原子(H)；C1-8烷基；fluoroalquilo c1-8，通过一组cicloalquilo c3-8随意更换，C1-2烷基；或-(CH2)N4-cicloalquilo c3-8随意更换，在静止-(CH2)在静止cicloalquilo n4o C3-8α，β用一组C1-2烷基，在n4为1，2或3；或R5是C2-6烷基取代的一个或两个独立substituyentes R11；在每个substituyente R11，独立于任何其它substituyente存在R11，是 : hidroxi(OH)；alcoxi c1-6，feniloxi，benciloxi，-OR11和-NR12R13其中之一；-nr15-C(或)N-R16；-nr15-C(OR)-O N-R16；-nr15-C(OR)R15NH；或-NR5-so2r16；在任何substituyente R11为OH，alcoxi或-OR11和-NR12R13其中之一不更换任何碳原子，任何R4或R5取代的烷基，是结合到nr4r5的氮；或R5为-(CH2)N11～C(或)N-R16；-(CH2)n12-C(或)-OR11和-NR12R13其中之一；-chr19-C(or)-OR11和-NR12R13其中之一；-(CH2)-C(或)or16n12，-(CH2)n12-C(或)OH；-chr19-C(or)or16，-chr19-C(or)OH；-(CH2)n12-SO2--OR11和-NR12R13其中之一；-(CH2)n12-so2r16，或-(CH2)N11n12-CNN；在保证0，1，2，3或4和N12为1，2，3或4；或R5为-(CH2)n13n13-其中Het为0，1，2，3或4和Het在杂环的4，5，6或7元饱和或部分饱和的含有一个或两个选择的杂原子环独立于或，S，和N；在所述环杂原子的任何人都不联到静止-(CH2)n13cuando n131，它们不联到n13时nr4r5氮为0；在任一氮原子的环，它们不存在和insaturados(即以也就是说，它们不参与双键)它们是目前同类nr17其中R17为被定义在该描述性存储器；和在一个或两个独立的环的碳原子上随意更换，通过烷基；或R5的苯基取代任选地，独立地，一个，两个或三个 : 卤素原子；C1-6烷基；fluoroalquilo c1-2，alcoxi c1-4，fluoroalcoxi c1-2，cicloalquiloxi c3-6，-C(或)r16a，C(or)or30，-S(或)2-r16a，r16a-S(或)2-nr15a，r7r8n S(OR)↓[2]，烷基-C(或)-r15an-S(或)2；烷基-S(或)-；pH(或)-；r7r8n-，-CO-；-nr15-C(或)N-R16；r7r8n，OH；alcoximetilo c1-4，alcoxietilo c1-4，烷基C-[S(或)2--CH2-；r7r8n-S(或)2--CH2-；烷基C-[S(或)2-nr15a--CH2-；-CH2-OH；-CH2CH2-OH；-CH2-nr7r8，-CH2-CH2-NR7R8，-CH2-C(or)or30，-CH2-C(or)-NR7R8，-CH2-nr15a-C(或)-C1-3烷基；其中-(CH2)n14-het1n14为0或1；ciano(CNn)，ar5a；或苯基，piridinilo或pirimidinilo其中苯基中的一个，piridinilo或独立更换pirimidinilo任选地由一个或两个氟代，氯，C1-2烷基，fluoroalquilo C1，alcoxi c1-2或fluoroalcoxi C1；或其中两个相邻substituyentes，在苯基r5任选地替换，加在一起或(CMe2)-OO-O-(CH2)n14-odonde n14为1或2；在R7和R8独立地是氢原子(H)，C1-4烷基；cicloalquilo c3-6，或取代的苯基任选地被一个或两个 : 氟，氯，C1-2烷基，fluoroalquilo C1，alcoxi c1-2或fluoroalcoxi C1；或R7和R8一起是-(CH2)n6o-C型(或)-(CH2)n7o-CS(或)-(CH2)N7-C(或)-或-(CH2)为Si6-z-Alz-Oz-N8-z x7-(CH2)n9-或-C(或)-x7-(CH2)n10en的那些 : N63，4，5或6，n7为2，3，4，或5，n8和n9以及n10独立地为2或3，和x7是其中R14为H或或NR14，烷基c1-2或C(或)Me；或R5具有的子公式(X)，(Y)，(Y1)或(Z) : 在(x)中的子公式，N≤0，1或2；在(y)的子公式E(Y1)，m是1或2；和(z)中的子公式，R≤0，1或2；在(X)和(Y)中的子公式E(Y1)，无，一个或两个的，B，D，和f独立地为氮气或氧化物(n+O-)不设置一个以上的，B，D，和F其氮氧化物；和其余的，B，D，和f独立地是CH或CR6，提供随后的子公式中n为0时(x)一个或两个，B，D，和f独立地为氮气或氧化物(n+O-)和不多于一个的，B，D，F为氮氧化物；在，每个R6，独立于任何其它现有R6，为 : 一种卤素原子；C1-6烷基；fluoroalquilo c1-4，alcoxi c1-4，fluoroalcoxi c1-2，cicloalquiloxi c3-6，-C(或)r16a，C(or)or30，-S(或)2-r16a，r16a-S(或)2-nr15a-；r7r8n S(OR)↓[2]，烷基C-[c(或)-r15an-S(或)2；烷基C1-4-S(或)-；pH(或)-；r7r8n-，-CO-；-nr15-C(或)N-R16；r7r8n，OH；alcoximetilo c1-4，alcoxietilo c1-4，烷基C-[S(或)2--CH2-；r7r8n-S(或)2--CH2-；烷基C-[S(或)2-nr15a--CH2-；-CH2-OH；-CH2CH2-OH；-CH2-nr7r8，-CH2-CH2-NR7R8，-CH2-C(or)or30，-CH2-C(or)-NR7R8，-CH2-nr15a-C(或)-C1-3烷基；其中-(CH2)n14-het1n14为0或1；ciano(CNn)，ar5b；或苯基，piridinilo或pirimidinilo，其中苯基，piridinilo或由一个独立地随意更换pirimidinilo两个氟，氯，C1-2烷基，fluoroalquilo C1，alcoxi c1-2或fluoroalcoxi C1；或其中两个相邻取r6一起为或(CMe2)-OO-O-(CH2)n14-odonde n14为1或2；在R7和R8，因为它们具有被前面所定义；是(y)的子公式E(Y1)，独立地，为任选被氧代基(=O)在相邻的碳环芳环的6构件；在(z)中的子公式，G或或S或nr9其中R9是氢原子(H)，C1-4烷基或fluoroalquilo c1-4，无，一个，两个或三个J，L，M和Q为氮；和J的其余部分，L，m和q独立地是CH或CR6，其中R6，独立于任何其它现有R6，是因为它已被定义在该描述性存储器；或取R4和R5一起是(CH2)p1o-C(或)-(CH2)p2o-(CH2)P～X5-(CH2)-C(或)～X5p4o-(CH2)P5，其中 : P1≤3，4，5或6，P2为大约2，3，4，或5，和P3和P4和P5独立地是2或3和X5或或nr17，并且其特征在于，当R4和R5一起为-(CH2)p1o-C(或)-(CH2)P-，heterociclo nr4r5是由substituyente随意更换R18，在R18是 : -C1-4烷基；fluoroalquilo c1-2，cicloalquilo c3-6，alcoxi c1-2中(不更换在一起的环碳与氮的环R4R5)，fluoroalcoxi C1(不更换在一起的环碳与氮的环R4R5)，OH(未更换在一起的环碳与氮的环R4R5)，-(CH2)-C(或)r16p7，其中P70，1，2或3；-(CH2)-C(或)or16p7，-(CH2)p7-OC(或)N-R16；-(CH2)p7-C(或)-OR11和-NR12R13其中之一；-(CH2)p7-nr15c(或)N-R16；-(CH2)p7-nr15c(或)-OR11和-NR12R13其中之一；-(CH2)p7-nr15c(或)or16，-(CH2)p7-so2r16，-(CH2)p7-so2nr12r13，-(CH2)p7-nr15so2r16，-(CH2)p7-OH，-(CH2)p7-or16；或取代的苯基任选地被一个或两个 : 卤原子，C1-2烷基，fluoroalquilo C1，alcoxi c1-2或fluoroalcoxi C1；或取R4和R5一起是(CH2)p1o-C型(或)-(CH2)p2o-(CH2)P～X5-(CH2)-C(或)～X5p4o-(CH2)p5como已被定义在该描述性存储器，并且其中heterociclo nr4r5冷凝与苯基环随意更换在苯基一个由一个或两个 : 卤原子，C1-2烷基，fluoroalquilo C1，alcoxi c1-2或fluoroalcoxi C1；R5A为C1-8烷基；fluoralquilo c1-8，cicloalquilo c3-8，-(CH2)n4a-cicloalquilo c3-6，其中n4a为1或2；取代的苯基任选地与一种或两种 : 卤素原子，C1-2烷基，trifluorometilo，alcoxi c1-2或trifluorometoxi，或r5a具有的子公式(X)，(Y)，(Y1)或(Z)，因为它是具有你限定