| 以酰胺为RORGAMMAT调节剂开发的噻唑 |
| ALP2019779 2015-10-30 发明授权 |
| 2020-1-27 |
| 1. 式I化合物：其中：为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基； R1为Cl、-CN、H、F、OC(1-4)烷基、OCHF2， OCF3、C(1-4)烷基、Br、I、或环丙基； 其中所述C(1-4)烷基任选地被至多六个氟原子取代； R2是F、Cl、-CN、H、OC(1-4)烷基、OCHF2、OCF3、环丙基或C(1-4)烷基； 其中所提及的C(1-4)烷基任选地被至多五个氟原子取代，并且所提及的环丙基任选地被OH、CH3、CF3和至多五个氟原子取代； 或者R 1和R2可以与它们的环A结合在一起形成选自萘、四氢萘、异喹啉基、喹啉、2，3-二氢-1H-茚基、苯并二氢吡喃、异克罗吡喃和萘啶的互锁环系； 其中上述萘并二氢萘并二氢、四氢萘并二氢、异喹啉、喹啉、2，3-二氢-1H-茚基、苯并二氢吡喃、异克罗曼尼和萘并吡啶尼可任选地被多达三个独立选择的取代基取代，O基团中的F由(1-3)烷基或C(1-3)烷基组成，其中所提及的OC(1-3)烷基和C(1-3)烷基任选地被多达五个氟原子(包括CHF2、CH2F、CF3和CH3取代; 条件是如果R1是H，则R2可以不是H； R3是噻二唑、噁二唑、异噁二唑、噁唑烷、伊唑烷、三唑烷、四唑烷、1，2，4噁二唑-5(4H)-酮-3-il、吡嗪地尔、噻唑烷、吡咪地尔、吡哒嗪、吡嗪、亚胺地尔、亚胺地尔或苯基； 其中提及取代的tyadiazolil、oxadiazolil、izoksadiazolil、oxazolil、izoksazolil、triazolil、piridil、tiazolil、pirimidil、piridazil、pirrolil、furanil，或取代选自F、CH3、CF3和环丙基的R4的茴香取代的inilim； R4是H、C(1-6)烷基SO2C(1-6)烷基、C(O)NH2、C(1-6)烷基、-CN、C(3-6)环烷基、NH2、NH(C(16)烷基)、N(C(1-6)烷基)2、NHCO(C(1-6)烷基)、N(C(1-6)烷基)CO(C(1-6)烷基)、NHSO2(C(1-6)烷基)、N(C(1-6)烷基)SO2(C(1-6)烷基)、O(C(1-6)烷基)、C(O)NH2、CONH(C(1-6)烷基)、CON(C(1-6)烷基)、SO2NH2、SO2 SO2NH(COC(1-6)烷基)、或SO2N(C(1-6)烷基)2； 其中所述C(1-6)烷基或C(3-6)环烷基任选独立地被至多六个氟原子、CF3、CO2H、OH、-CN、C(O)NH2、NH2、OCH3、OCHF2、OCF3、-(CX2)m-或N(CH3)2取代; m是2、3、4或5; X是H、或F; 其中独立地确定X在单个分子中的每个展示； A 1是H或C(1-4)烷基； 其中所提及的C(1-4)烷基任选地被至多六个氟原子、ClCl、-CN、OCH3、OCHF2或OCF3置换； A 2是C(1-6)烷基、C(0-2)烷基-C(3-6)环烷基， CH2-C6H4-C(O)NH2、-C6H4-F、CH2-CCH或CH2-CC-CH3; 其中所提及的C(1-6)烷基和所提及的C(0-2)烷基-C(3-6)环烷基已任选地被至多六个氟原子、Cl、-CN、OCH3、OCHF2或OCF3替代；或A1和A2可与它们的氮结合在一起形成选自由以下组成的组的环：硫代吗啉代环、哌啶环、吡咯烷环、哌嗪环、吗啉代环、替啶环和氮丙啶环； 在提及的情况下，哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、噻啶基和氮丙啶基已任选地被CF3、CH2CH2F、C(1-2)烷基、C(3-6)环烷基、-CN、OH、CH2OH、CH2F、F、Cl、OCH3、OCHF2、OCF3、-(CX2)nO(CX2)n-或(CX2)n-，以及最多三个选自由CH3和F组成的组的另外的取代基替代； n独立地为0、1、2、3或4; X是H、或F; 其中独立地确定X在单个分子中的每个展示； R5是SO2NA3A 4、CONA3A 4、NA3A 4、OCH2C(CF3)2OH、C(3-6)环烷基或C(1-6)烷基； 其中所提及的C(3-6)环烷基和所提及的C(1-6)烷基任选地被OH、Cl、-CN、H、OCH3、OCHF2、OCF3或Na3A4置换，下文任选地被连接至同一碳原子的CH2CH2-置换，和至多七个氟原子； A3是H或C(1-4)烷基； 其中所提及的C(1-4)烷基已任选地被OH、Cl、-CN、OCH3、OCHF2或OCF3置换； 和至多六个氟原子； A4是H、C(1-6)烷基、C(3-6)环烷基或C(3-6)杂环烷基； 其中所述的C(1-6)烷基任选被环丙基、吗啉代亚烷基、OH、OCH3、C(O)NH2、Cl、-CN、OCHF2、OCF3取代，随后被多达三个氟原子取代; 并且其中上述C(3-6)环烷基和C(3-6)杂环烷基任选地被CF3、CH3、-CN、C(O)NH2和至多三个氟原子取代; 或A3和A4可与它们的氮结合在一起形成选自下组的环，该组由以下各项组成：哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、氮丙啶基和噻啶基，其中所提及的哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基和噻啶基已任选地被最多四个选自以下各项的基团替代：CF3、OH、CH3、CH2F和CHF2; 并且随后任选地被多达四个选自由CF3、OH、CH3、CH2F和CHF2组成的组的基团置换； 并且随后任选地被至多六个氟原子取代； 及其药理学上可接受的盐。 2. 权利要求1的组合物，其中： R 1为Cl、-CN、H、F、OCH3， OCHF2、OCF3、C(1-2)烷基、Br、或I； 其中所述C(1-2)烷基任选地被至多五个氟原子取代； R2是F、Cl、-CN、H、OCH3、OCHF2、OCF3、环丙基或C(1-2)烷基； 其中所提及的C(12)烷基任选地被至多五个氟原子取代，并且所提及的环丙基任选地被OH、CH3、CF3和至多五个氟原子取代； 或者R1和R2可以与它们的苯基结合在一起以形成选自萘、四氢萘、异喹啉基、喹啉和苯并二氢吡喃的交联环系； 条件是如果R1是H，则R2可以不是H； R3为噁二唑烷、异噁二唑烷、噁唑烷，异噁唑烷、三唑烷、四唑烷、1, 2, 4-噁二唑5(4H)-酮-3-il、吡啶地尔、噻唑地尔、吡咪地尔、吡哒嗪、吡唑嗪、咪唑烷、吡罗； 其中噁二唑烷、异噁二唑烷、噁唑烷、伊佐沙唑烷、三唑烷、哌啶地尔、噻唑烷、吡咪地尔、吡哒嗪、吡唑嗪、咪唑烷或吡咯烷已任选地被R4取代，所述R4可被三唑烷基团取代。 由CH3和环丙基组成； R4是H，CH2SO2CH3，C(O)NH2，C1-4烷基， 或-CN； 其中前述C(1-4)烷基任选地被至多六个氟原子、CO2H、OH或-CN取代； A 1是H或C(1-3)烷基； 其中前述C(1-3)烷基任选地被至多五个氟原子、Cl、-CN、OCH3、OCHF2或OCF3取代； A2是C(1-4)烷基、C(0-2)烷基-C(3-6)环烷基、CH2-C6H4-C(O)NH2、-C6H4-F、CH2-CCH或CH2-CC-CH3; 其中所提及的C(1-4)烷基和所提及的C(0-2)烷基-C(3-6)环烷基任选地被至多三个氟原子、Cl、-CN、OCH3、OCHF2或OCF3取代； 或者A1和A2可以与它们结合的氮一起形成选自由以下组成的组的环： 硫代吗福利尼、哌啶尼、吡咯烷尼、哌嗪尼和吗福利尼； 在提及的情况下，哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基和吗啉基已任选地被CF3、CH2CH2F、C(12)烷基、-CN、OH、CH2OH、CH2F、F、Cl、OCH3、OCHF2或OCF3和多达三个另外的选自由CH3和F组成的组的取代基替代； R5为SO2NA3A4， OCH2C(CF3)2OH、或C(1-6)烷基； 其中前述C(1-6)烷基任选地被OH、Cl、-CN、H、OCH3、OCHF2或OCF3取代； 和至多六个氟原子； A4是C(1-6)烷基、C(3-6)环烷基、氧杂环丁烷或四氢呋喃； 其中上述C(1-6)烷基任选地被环丙基、吗啉基、OH、OCH3或C(O)NH2取代，并且随后被多达三个氟原子取代; 其中C(3-6)环烷基、氧杂环丁烷和四氢呋喃腈任选被CF3、CH3、-CN或C(O)NH2取代; 或A3和A4可与其结合的氮一起结合形成选自哌啶基、吗福利尼、哌嗪基和吡咯烷基的环，其中所提及的哌啶基、吗福利尼和哌嗪基已任选地被取代。 具有至多四个甲基和至多六个氟原子； 及其药理学上可接受的盐。 3. 权利要求2的组合物，其中：R 1是Cl、-CN、H、F、OCH3、 OCHF2、OCF3、或C(1-2)烷基； 其中所述C(1-2)烷基任选地被至多五个氟原子取代； R2是F、Cl、-CN、CHF2、CF3、CH3或H； 或者R1和R2可以与它们的苯基结合在一起以形成选自萘、四氢萘、异喹啉基、喹啉和苯并二氢吡喃的交联环系； 条件是如果R1是H，则R2可以不是H； R3为噁二唑烷、异噁二唑烷、噁唑烷、异噁唑烷、三唑烷、四唑烷、1、2、4-噁二唑5(4H)-酮-3-il、吡啶地尔、噻唑利、吡咪地尔、吡哒嗪或吡唑嗪； 其中上述噁二唑烷、异噁二唑烷、噁唑烷、伊佐沙唑烷、三唑烷、哌啶地尔、噻唑烷、吡咪地尔、吡哒嗪或吡唑嗪任选地被R4取代，并且所述三唑烷可以在以下基团中通过所选的取代基被CH取代。 环丙基； R 4是H、CH2SO2CH3、C(O)NH2、CH2C(CH3)2CO2H、CH2C(CH3)2CN、C(0-1)alkilC(CH3)2OH， -CN、或C(1-2)烷基； 其中所述C(1-2)烷基任选地被至多五个氟原子取代； A 1是H或C(1-3)烷基； 其中所述C(1-3)烷基任选地被至多五个氟原子取代； A2是C(1-4)烷基、C(0-2)烷基-C(3-6)环烷基、CH2-C6H4-C(O)NH2、-C6H4-F、CH2-CCH、CH2-CCCH3或CH2CH2-CN; 其中所述C(1-4)烷基和所述C(0-2)烷基-C(3-6)环烷基任选地被至多三个氟原子取代； 或者A1和A2可以与它们的氮结合在一起以形成选自由以下组成的组的环： 硫代吗福利尼、哌啶尼、吡咯烷尼、哌嗪尼和吗福利尼； 在提及的情况下，哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基和吗啉基已任选地被CF3、CH2CH2F、C(12)烷基、-CN、OH、CH2OH、CH2F或F，以及最多三个选自由CH3和F组成的组的另外的取代基替代； R5为SO2NA3A4， OCH2C(CF3)2OH，或C(1-6)烷基任选地被OH基团和至多六个氟原子替代； A3是H或C(1-4)烷基； A4是C(1-6)烷基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷或四氢呋喃； 其中C(1-6)烷基任选地被环丙基、吗啉代亚烷基、OH、OCH3或C(O)NH2取代，并且随后被最多三个氟原子取代; 并且其中上述环丙基、环丁基、氧杂环丁烷和四氢呋喃腈任选地被CF3、CH3、-CN或C(O)NH2取代; 或A3和A4可与它们的氮结合在一起以形成选自哌啶基、吗福利尼、哌嗪基和吡咯烷基的环，其中所提及的哌啶基、吗福利尼和哌嗪基已任选地被一个或两个甲基和至多三个氟原子替代； 及其药理学上可接受的盐。 4. 权利要求3的组合物，其中：R 1是Cl、CHF2、CF3、CH3、CH2CH3、-CN、H、F、OCH3、OCHF2或OCF3; R2是F、Cl、CHF2、CF3、CH3或H； 或者R1和R2可以与它们的苯基结合在一起以形成选自萘、四氢萘、异喹啉基和苯并二氢吡喃的交联环系； 条件是如果R1是H，则R2可以不是H； R3是噁二唑烷、异噁二唑烷、噁唑烷、异噁唑烷、三唑烷、四唑烷、1，2，4-噁二唑5(4H)-酮-3-il、吡啶基或噻唑烷，其中噁二唑烷、异噁唑烷、噁唑烷、氧基吡啶基或噻唑烷任选地被R4取代，并且所提及的三唑可随后被选自CH3和环丙基的取代基替代； R 4是H、CH2SO2CH3、C(O)NH2、CH3、CH2C(CH3)2CO2H、CH2C(CH3)2CN、C(01)alkilC(CH3)2OH， A 1是H、C(1-3)烷基、或CH2CH2F； A 2是C(2-4)烷基、CH2-环戊基、CH2CH2-环丙基、C(3-4)环烷基、 CH2-C6H4-C(O)NH2、CCH4-F、CH2-CCH、CH2CH2-CN、CH2-CC-CH3; 其中上述C(34)环烷基任选地被氟原子取代，并且上述C(2-4)烷基任选地被至多三个氟原子取代； 或者A1和A2可以与它们的氮结合在一起以形成选自由以下组成的组的环： 硫代吗福利尼、哌啶尼、吡咯烷尼和吗福利尼； 其中所提及的哌啶基、吡咯烷基和吗啉基已任选地被CF3、CH2CH2F、C(1-2)烷基、-CN、OH、CH2OH或CH2F和至多三个选自由CH3和F组成的组的另外的取代基替代； R5为SO2NA3A4， CH2C(CF3)OH、OCH2C(CF3)2OH、或C(CF3)2OH； A3是H、CH3或C(1-4)烷基； A 4是C(1-6)烷基， C(CH3)2CH2OCH3、C(CH3)2CH2OH、C(CH3)2CH2-吗啉腈、C(CH3)2CH2CH2OH、C(CH3)2CH2C(O)NH2或CH2C(CH3)2OH; 其中所述C(1-6)烷基任选地被至多三个氟原子取代； 或者A3和A4可以与它们的氮结合在一起以形成选自下组的环，该组由以下组成： 及其药理学上可接受的盐。 5. 权利要求4的组合物，其中： 是啊 R1是H、Cl、CHF2、CF3、CH3、F、OCHF2或OCF3； R2是F、Cl、CHF2、CF3、CH3或H； 或R1和R2可与它们的苯基结合在一起以形成选自下组的交联环系：萘并二氢吡喃和苯并二氢吡喃； 条件是如果R1是H，则R2可以不是H； R3为 吡啶基或嘧啶基，其中上述吡啶基或嘧啶基任选地被R4取代； A 1为CH3、CH2CH3； A2是CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH3或CH2CF3; 或者A1和A2可以与它们的氮结合在一起以形成选自由以下组成的组的环： A3是H或CH3； A 4为 CH2CF3，或C(CH3)2CF3； 及其药理学上可接受的盐。 6. 根据权利要求5所述的组合物，其选自由以下组成的组： 及其药理学上可接受的盐。 7. 根据权利要求4所述的组合物，其选自由以下组成的组： 及其药理学上可接受的盐。 8. 一种药物化合物，其含有权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。 9. 通过混合权利要求1的化合物和药学上可接受的载体形成的药物化合物。 10. 一种制备药物化合物的方法，所述药物化合物包含权利要求1的化合物和药学上可接受的载体的混合物。 11. 权利要求1的化合物，其用于治疗患有或被诊断患有由ROR γ t介导的综合征、病症或炎性疾病的受试者的方法中。 12. 根据权利要求11所述的使用的组合物，其中所述疾病选自：炎性肠病、类风湿性关节炎、银屑病、慢性阻塞性肺病、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、多形性中性粒细胞性哮喘、类固醇抗性硬化和系统性红斑狼疮。 13. 根据权利要求12所述的使用的化合物，其中所述疾病是银屑病、银屑病关节炎或类风湿性关节炎。 14. 根据权利要求12使用的化合物，其中炎性肠病是溃疡性炎或克罗恩病。 15. 权利要求1的化合物或其组合物或药物与一种或多种抗炎剂或免疫抑制剂的组合用于治疗患有或已被诊断患有选自以下的综合征、病症或疾病的受试者的方法中：类风湿性关节炎和牛皮癣。 |
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