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用于旅行呼吸系统疾病的-3-氧代-2，3，5，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]哌啶衍生物

ALP2018862 2013-12-16 发明授权

2019-2-4

1. 式I化合物或其药学上可接受的盐：其中A是CH； B是CH； D是CH； R1选自：氢； -C1-C6烷基； -NR7R8C1-C6烷基； -C1-C4链烯基； -苯基C1-C6烷基，其中所述苯环任选被烷基NR15R16C1C6或烷基N+R15R16R17C1-C6取代； -CH2CH2nOH基团； -基团-CH2nCONR5R6； -组-CH2[n]O[2]NR[5]R[6]； -基团-CH2-CH2nNR5O2R6； -基团-CH2t-C6H4-O2C1-C4烷基；基团-CH2rO2C1-C4烷基，其中C1-C4烷基任选被基团-NR15R16或-N+R15R16R17取代； -A-O2-苯基，其中所述苯环任选被烷基NR7R8C1-C6取代；和基团-CH2nW，其中W是具有5-6个元素的杂芳环，其任选被烷基-O2C1-C4基团取代； n是1，2或3； t是0，1，2或3； r为0，1，2，3或4； R5选自C1-C6烷基，NR16R15C1-C6烷基和N+R17R15R16C1-C6烷基； R6是氢或C1-C6烷基； R7选自：氢，C1-C6烷基，C1-C6烷基羰基，-O2C1C4烷基和NR16R15C1-C6烷基； R8是氢或C1-C6烷基；或者，R7和R8与它们所连接的氮原子一起可以形成杂环烷基环系C5-C7，该环系任选被一个或多个基团C1-C6烷基和OKO取代； R16是氢或C1-C6烷基； R15是氢或C1-C6烷基； R17是氢或C1-C6烷基； R3是基团-CO-XR4； X是二价基团-O-； R4是选自下组的基团：-氢； -C1-C6烷基； R2为基团-[CH2]yG-[CH2]j-CH2-n+R22R23R24或R2为基团。 R18是氢或C1-C6烷基； R19是氢或C1-C6烷基； R20选自：氢，C1-C6烷基，C1-C6烷基NR18R19； R21是氢或C1-C6烷基； j从0到4变化； y从0到4变化； G是二价粘合剂，选自：键，C2-C6-炔丙基苯胺，-[CONR25]-； R25是氢或C1-C6烷基； R22选自 : C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选被一个或多个基团C3-C6环烷基，苯基，苄基，CN，-OR26，-O2R26，-CO2R26，CONR26R27或-O2NR26R27取代；任选被一个或多个基团-OR26取代的C3-C10环烷基；和任选被一个或多个基团-O2R26取代的C4C7杂环烷基； R26是氢或C1-C6烷基； R27是氢或C1-C6烷基； R23是氢或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选被一个或多个基团-OR29，-O2R29，-CONR29R30取代； R24是氢或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选被一个或多个基团-OR31取代；或者，R23和R24与它们所连接的氮原子一起可形成二环杂环或单环被一个或多个基团-OR28，卤素，C1-C6烷基，-O2R33，-CONR33R34或O2NR33R34任选取代的5-11种元素饱和的体系；和所述的环状杂环或单环饱和环任选地还含有-O[2]；或者R22与R23，R24和它们所连接的氮原子一起可以形成连接桥形式的双环杂环体系； R28是氢或C1-C6烷基； R29是氢或C1-C6烷基； R30是氢或C1-C6烷基； R31是氢或C1-C6烷基； R32是氢或C1-C6烷基； R33是氢或C1-C6烷基； R34是氢或C1-C6烷基； R38代表一个或两个任选的取代基，在每种情况下，所述取代基选自 : C1C6烷基，C1-C6烷氧基，羟基-C1-C6-烷基，卤素；其中如果存在一个或多个N+R15R16R17-基团，它们与药理学上可接受的反向离子形成季盐；并且其中R38中的R5基团和n在每种情况下可以具有相同的含义或不同的含义，如果存在于多于一个的基团中的话。 2. 如权利要求1所述的化合物，其中R2是基团-[CH2]yG-[CH2]j-CH2n+R22R23R24。 3. 如权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中R4是C1-C6烷基。 4. 如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R1为氢或CH2rO2C1-C4烷基。 5. 权利要求1-4中任一项的化合物，其选自：(3-{5-氰基-2-[2-3-甲磺酰基-丙基)-6-甲氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-间甲苯基-2，3，5，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙-2-腈)-三甲基铵；溴{5-氰基-2-[6-甲氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基-苯基)-2，3，5，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-三甲基-铵；氯(2-{5-氰基-2-[6-甲氧羰基-7-甲基-3-OKO-8-3-三氟甲基-苯基)-2，3，5，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苯甲酰氨基}-乙基)-三甲基-铵； {5-氰基-2-[R-6-甲氧羰基-7-甲基-3-OKO-8-3-三氟甲基-苯基)-2，3，5，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-三甲基-铵的格式；碘(3-{5-氰基-2-[R-6-甲氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基-苯基)-2，3，5，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙-2-炔基)-三甲基-铵；碘Ⅰ3-{5-氰基-2-[R-6-甲氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-丙基}-苯基)-三甲基铵；格式I3-{5-氰基-2-[2-3-间磺酰基-丙基)-6-间氧羰基-7-甲基-3-氧代-8--甲苯-2，3，5，8四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙-2-炔基)-三甲基铵；溴{5-氰基-2-[6-甲氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基-苯基)-2，3，5，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-三甲基-铵；氯(2-{5-C 阳极-2-[6-甲氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基-苯基)-2，3，5，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苯甲酰氨基}-乙基)-三甲基铵； {5-氰基-2-[R-6-间氧羰基-7-甲基-3-OKO-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-三甲基铵的格式；碘Ⅰ3-{5-氰基-2-[R-6-甲氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙-2-炔基)-三甲基铵；碘Ⅰ3-{5-氰基-2-[R-6-甲氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-丙基}-苯基)-三甲基铵；碘Ⅰ3-{5-氰基-2-[R-6-甲氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-丙基}-苯基)-三甲基铵；格式I3-{5-氰基-2-[R-6-甲氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8-四[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-丙基}-苯基)-3-甲磺酰基-丙基)-二甲基-铵；格式I3-{5-氰基-2-[R-6-甲氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-环丙基甲硫基-二甲基铵；格式I3-{5-氰基-2-[R-6-甲氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-丙基}-苯基)-3-羟基-丙基)-二甲基铵；格式I3-{5-氰基-2-[R-6-间硅氧烷-7-甲基-3-OKO-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-丙基}-苯基)-3-甲氧基-丙基)-二甲基铵；格式I3-{5-氰基-2-[R-6-间硅氧烷-7-甲基-3-OKO-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-二甲氨基甲酰基-二甲基铵；格式1-(3-{5-氰基-2-[R-6-甲氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-腈}-丙基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；格式1-(3-{5-氰基-2-[R-6-甲氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-腈}-丙基)-4-氮杂-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷；格式I3-{5-氰基-2-[R-6-甲氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-丙基}-苯基)-4-羟基-环己基)二甲基铵；格式4-(3-{5-氰基-2-[R-6-甲氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-4-甲基-吗啉-4-鎓；金刚烷-1-基-1-3-{5-氰基-2-[R-6-甲氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基-苯基)-2，3，5，8-四氢吡喃 RO[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-铵；格式4-{5-氰基-2-[R-6-甲氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-4-甲基-吗啉-4-铵； {5-氰基-2-[R-6-甲氧羰基-7-甲基-3-OKO-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-3-羟丙基)-二甲基铵的格式； {5-氰基-2-[R-6-间氧羰基-7-甲基-3-OKO-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-乙基-二甲基-铵的格式；格式1-{5-氰基-2-[R-6-间氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-吡啶鎓；格式1-{5-氰基-2-[R-6-间氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-1-氮酮-二环[2.2.2]辛烷；格式1-{5-氰基-2-[R-6-间氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-1，4-二甲基-哌嗪-1-鎓； {5-氰基-2-[R-6-间氧羰基-7-甲基-3-OKO-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-4-羟基环己基)-二甲基-铵的格式；格式1-{5-氰基-2-[R-6-甲氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苄基]-4-氮杂-1-氮酮-二环[2.2.2]辛烷；格式1-{2-[R-6-羧基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基-苯基)-2，3，5，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-5-氰基-苄基}-4-氮杂-1-氮酮-二环[2.2.2]辛烷；丁基格式-{5-氰基-2-[R-6-碳二氧化物-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-二甲基铵；格式1-{5-氰基-2-[R-6-间氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-4-羟基-1-甲基-哌啶鎓；格式1-{5-氰基-2-[R-6-间氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-1-甲基-吡咯烷鎓；格式1-{5-氰基-2-[R-6-间氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-1-甲基-哌啶鎓；格式1-{5-氰基-2-[R-6-间氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-1-2-羟乙基)-吡咯烷鎓； {5-氰基-2-[R-6-间氧羰基-7-甲基-3-OKO-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苯甲酰基}-(3-二甲基氨基甲酸丙酯)-二甲基-铵的格式；苄基格式-{5-C 阳极-2-[R-6-甲氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-二甲基铵；溴化Ⅰ3-{5-氰基-2-[R-6-甲氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-丙基}-苯基)-三甲基铵；苯磺酸盐I3-{5-氰基-2-[R-6-甲氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲硫基)-2，3，5，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-丙基}-苯基)-三甲基铵；格式I5-{5-氰基-2-[R-6-间氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-戊基)-三甲基-铵；格式I4-{5-氰基-2-[R-6-间氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丁基)-三甲基铵；格式1-(4-{5-氰基-2-[R-6-间硅氧烷-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲硫基苯腈)-2，3，5，8四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苯腈}-丁基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；格式1-(4-{5-氰基-2-[R-6-间硅氧烷-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲硫基苯腈)-2，3，5，8四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苯腈}-丁基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；溴化Ⅰ2-{5-氰基-2-[R-6-甲氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-三甲基铵；溴化Ⅰ2-{5-氰基-2-[R-6-甲氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-三甲基铵；溴化1-(2-{5-氰基-2-[R-6-间硅氧烷-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-吡啶鎓；格式1-(2-{5-氰基-2-[R-6-甲氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-吡啶鎓；溴化1-(3-{5-氰基-2-[R-6-甲氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-吡啶鎓；格式1-(3-{5-氰基-2-[R-6-甲氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-吡啶鎓； 1-(3-{5-氰基-2-[R-6-甲氧羰基-7-甲基-3-OKO-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-吡啶鎓的苯磺酸盐；氯1-(3-{5-氰基-2-[R-6-甲氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-吡啶鎓； 1-(3-{5-氰基-2-[R-6-甲氧基)-2-羟基-乙磺酸盐羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-吡啶鎓；甲磺酸盐1-(3-{5-氰基-2-[R-6-甲氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-吡啶鎓；托西拉蒂1-(3-{5-氰基-2-[R-6-甲氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲硫基)-2，3，5，8四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-3-羟甲基-吡啶鎓；格式1-(3-{5-氰基-2-[R-6-甲氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-3-甲基-吡啶鎓；格式1-(3-{5-氰基-2-[R-6-甲氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-2-甲基-吡啶鎓；格式1-(3-{5-氰基-2-[R-6-甲氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-3-羟甲基-吡啶鎓；格式3-氯-1-3-{5-氰基-2-[R-6-甲氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基-苯基)2，3，5，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-吡啶鎓；甲酸丁酯-(3-{5-氰基-2-[R-6-甲氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基-苯基)-2，3，5，8四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-铵；格式I3-{5-氰基-2-[R-6-甲氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-环己基-二甲基-铵；格式1-(3-{5-氰基-2-[R-6-甲氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-1-甲基-吡咯烷鎓；格式1-(3-{5-氰基-2-[R-6-甲氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-1-甲基-哌啶鎓盐；格式1-(3-{5-氰基-2-[R-6-甲氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-4-羟基-1-甲基-哌啶鎓；格式I3-{5-氰基-2-[R-6-间氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-氧杂环丁烷-3-基-铵；格式I3-{5-氰基-2-[R-6-间氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲硫基-(四氢吡喃-4-基)-铵；格式4-(2-{5-氰基-2-[R-6-甲氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-4-甲基 -吗啉-4-碘米特；格式I2-{5-氰基-2-[R-6-甲氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲氨基甲酰基-二甲基铵；格式I2-{5-氰基-2-[R-6-间氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-3-甲氧基-丙基)-二甲基铵；格式I2-{5-氰基-2-[R-6-甲氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-环丁硫醇-二甲基铵；格式I2-{5-氰基-2-[R-6-间氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲硫基-(四氢吡喃-4-基甲基)-铵；格式1-(2-{5-氰基-2-[R-6-甲氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苯基-乙基)-1-2-羟基-乙基)-吡咯烷鎓；格式I2-{5-氰基-2-[R-6-甲氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-腈}-乙基-[2-2-羟基-乙氧基)-乙基]-二甲基铵；格式I2-{5-氰基-2-[R-6-甲氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-双-(2-羟基-乙基)-甲基-铵；格式I2-{5-氰基-2-[R-6-甲氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-2-羟基-乙基)-二甲基-铵；格式I2-{5-氰基-2-[R-6-间氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-乙基-二甲基-铵；甲酸苄酯-(2-{5-氰基-2-[R-6-甲氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基-苯基)-2，3，5，8四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-铵；格式I2-{5-氰基-2-[R-6-甲氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-环己基甲硫基-二甲基铵；格式I2-{5-氰基-2-[R-6-甲氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-3-羟基-丙基)-二甲基-铵；格式I2-{5-氰基-2-[R-6-间氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二乙基-铵；格式I2-{5-氰基-2-[R-6-甲氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-环丙基甲硫基-二甲基铵；格式1-2-{5-C 阳极-2-[R-6-甲氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-1-氮酮-二环[2.2.2]辛烷；格式1-(2-{5-氰基-2-[R-6-甲氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-腈}-乙基)-3-羟甲基-吡啶鎓格式；格式1-(2-{5-氰基-2-[R-6-甲氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-3-甲基-吡啶鎓； {5-氰基-2-[R-6-间氧羰基-7-甲基-3-OKO-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-环丁硫基-二甲基铵的格式； {5-氰基-2-[R-6-甲氧羰基-7-甲基-3-OKO-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-二甲硫基-(四氢吡喃-4-基甲基)-铵的结构式； {5-氰基-2-[R-6-甲氧羰基-7-甲基-3-OKO-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-2-甲氧基乙基)-二甲基铵的结构式； {5-氰基-2-[R-6-甲氧羰基-7-甲基-3-OKO-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-环丙基甲硫基-二甲基铵的格式；格式3-氯-1-{5-氰基-2-[R-6-甲氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基-苯基)-2，3，5，8四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-吡啶鎓； {5-氰基-2-[R-6-间氧羰基-7-甲基-3-OKO-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-2-羟乙基)二甲基铵的格式；格式1-{5-氰基-2-[R-6-间氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-4-甲氧基-吡啶鎓；格式1-{5-氰基-2-[R-6-间氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-3-羟甲基-吡啶鎓； {1-{5-氰基-2-[R-6-间氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-4-羟甲基-1-甲基-哌啶鎓的格式； {5-氰基-2-[R-6-甲氧羰基-7-甲基-3-OKO-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-依托克西卡波尼甲硫基-二甲基-铵的格式； {5-氰基-2-[R-6-甲氧羰基-7-甲基-3-OKO-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-(1，1-二氧代-六氢-1AMBDA*6*-噻喃-4-基甲基)二甲基铵的格式；格式1-{5-氰基-2-[R-6-间氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-3，4-二羟基-1-甲基 -吡咯烷鎓；格式4-{5-氰基-2-[R-6-间氧羰基-7-甲基-3-OKO-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-4-乙基-吗啉-4-鎓；格式1-{5-氰基-2-[R-6-甲氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苯甲酰基}-4-二甲基氨基甲酰-1-甲基-哌嗪-1-基}-4-二甲基氨基甲酰胺； {5-氰基-2-[R-6-甲氧羰基-7-甲基-3-OKO-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-二甲氨基甲酰基-二甲基铵； {5-氰基-2-[R-6-甲氧羰基-7-甲基-3-OKO-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-二甲基-铵的格式； {5-氰基-2-[R-6-间氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-二甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基-铵的格式； {5-氰基-2-[R-6-间氧羰基-7-甲基-3-OKO-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-二甲硫基-3-甲基氨基甲酰基-丙基)-铵的格式； {5-氰基-2-[R-6-间氧羰基-7-甲基-3-OKO-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-3-二甲基氨磺酰基-丙基)-二甲基铵的格式；格式1-{5-氰基-2-[R-6-甲氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-4-甲磺酰基-1-甲基-哌嗪-1-鎓； {5-氰基-2-[R-6-间氧羰基-7-甲基-3-OKO-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-双-(2-羟乙基)-甲基-铵的格式；格式1-{5-氰基-2-[R-6-间氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-4，4-二氟-1-甲基-哌啶鎓；格式4-{5-氰基-2-[R-6-间氧羰基-7-甲基-3-OKO-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-4-甲基-[1，4]Oksazpan-4-Iuit； {5-氰基-2-[R-6-甲氧羰基-7-甲基-3-OKO-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-3-甲氧基丙基)-二甲基铵的格式； {5-氰基-2-[R-6-甲氧羰基-7-甲基-3-OKO-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苄基)-3-甲磺酰基-丙基)-二甲基-铵的格式； {5-氰基-2-[R-6-间氧羰基-7-甲基-3-OKO-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-二甲硫基-1-甲基-哌啶-4-基)-铵的格式； {5-氰基-2-[R-6-甲氧羰基-7-甲基-3-OKO-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8-四氢[1，2，4]T 咪唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-二甲基-哌啶-4-基-铵； {5-氰基-2-[R-6-间氧羰基-7-甲基-3-OKO-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-二甲硫基-(四氢吡喃-4-基)-铵的结构式； 1{5-氰基-2-[R-6-间氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-吡啶鎓的溴化物； 1{5-氰基-2-[R-6-甲氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-吡啶鎓的苯磺酸盐； 1-{5-氰基-2-[R-6-甲氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-吡啶鎓的托拉替；苄基溴-{5-氰基-2-[R-6-甲氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-二甲基-铵；苄基苯磺酸盐-{5-氰基-2-[R-6-甲氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基苯基)2，3，5，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-二甲基-铵； 4-{5-氰基-2-[R-6-甲氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-4-甲基-吗啉-4-鎓的溴化物； 4-{5-氰基-2-[R-6-甲氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-4-甲基-吗啉-4-鎓的溴化物； 4-{5-氰基-2-[R-6-甲氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-4-甲基-吗啉-4-鎓的溴化物； 4-{5-氰基-2-[R-6-甲氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-4-甲基-吗啉-4-鎓的溴化物；苯磺酸盐I{5-氰基-2-[R-6-间硅氧烷-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲硫基)-2，3，5，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-三甲基-铵； 1-(2-{5-氰基-2-[R-6-间氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基苯基)2，3，5，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-吡啶鎓的2-羟基-乙磺酸盐；甲磺酸盐1-(2-{5-氰基-2-[R-6-甲氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-吡啶鎓。氯1{5-氰基-2-[R-6-甲氧羰基-7-甲基-3-OKO-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-吡啶鎓；苯磺酸盐I{5-氰基-2-[R-6-间硅氧烷-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲硫基)-2，3，5，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]苯腈}-双-(2-羟甲基)-甲基-铵；苯磺酸盐1- (2-{5-氰基-2-[R-6-甲氧羰基-7-甲基-3-OKO-8-3-三氟甲基-苯基)2，3，5，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-吡啶鎓； 2-羟基-乙磺酸Ⅰ2-{5-氰基-2-[R-6-间氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基苯基)2，3，5，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-三甲铵； (2-{5-氰基-2-[R-6-甲氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-三甲铵的甲磺酸盐；氯(2-{5-氰基-2-[R-6-甲氧羰基-7-甲基-3-氧代-8-3-三氟甲基苯基)-2，3，5，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-5-基]-苯腈}-乙基)-噻虫胺及其药学上可接受的盐。 6. 权利要求1-5中任一项的化合物，其为式I'的化合物，其中绝对碳构型(1)如下所示：且其中R1，R2，R3，D，B和A如式I化合物所定义。 7. 权利要求1-6任一项的化合物，其为药学上可接受的盐的形式。 8. 一种药物化合物，其包含权利要求1-7中任一项的化合物和从药学角度可接受的防腐剂/载体或成分。 9. 如权利要求8所述的药物化合物，其以悬浮液的形式由蒸发器分配或在液体推进器中以气溶胶的形式分配。 10. 如权利要求8所述的药物组合物，其为干粉形式。 11. 权利要求1-7任一项的化合物，用于治疗涉及HNE的疾病或病症，所述HNE选自慢性阻塞性肺病COPD，支气管扩张，慢性支气管炎，肺纤维化，肺炎，急性呼吸窘迫综合征ARD，肺气肿，吸烟引起的肺气肿，囊性纤维化，哮喘，鼻炎，银屑病，特应性皮炎，非特应性皮炎，克罗恩病，溃疡性结肠炎或肠易激性疾病。